扑朔迷离的人类基因组（生活-2012年9月05-新科学家）

zhixun

译言精选By 琳达.格迪斯 rex.harrison/译


我们对于人类基因组的奥秘知道的越多，对DNA的整体工作机制却懂得的更少。然而，一切奥秘还是有迹可寻...

编者案：“不要以为‘垃圾基因’真的是垃圾”
“心脏功能紊乱：概率99%，潜伏并早期发病致死。预期寿命：30.2年”
一出生，文森特的寿命和死亡原因就已经被知晓。他的劣质基因意味着他所能期望的最佳工作就是去当一名清洁工，而不是去实现自己的雄心，成为一名宇航员。
上面描述的正是科幻电影“千钧一发”中的开始场景，在未来每个人的一生将由他们自己的基因决定。“千钧一发”于1997年公映，而当时人类基因组计划正在执行过程中。电影情节反映了当时人们的普遍认识：人类不久就能够通过基因预测个体的未来。“存在一种信念，我们可以通过研究基因的自身和差异性，来回答大量关于人类自身的问题”，人类基因组计划参与者，伦敦国王大学基因学家提姆.斯佩克特说。
时至今日，美好的期望却似乎更加遥远。在人类基因组计划进行过程中，另外一个重要项目被启动，以试图理解人类基因组中发现的基因比特到底在表达着些什么。本周公布的结果显示，我们的已经比十年前生物学家所想象的更加复杂和神秘莫测。
回溯1960年，一幅美丽的图片展现在人们面前。我们的基因原来由蛋白质菜单组成。双螺旋结构可以通过解链来使RNA执行菜单的复制，并将其传送至细胞内部的蛋白质工厂。然而直至70年代，人们发现只有很少的一部分基因编码用于蛋白质制造，而现在我们知道这一比例不到1.2%。那么剩下的那一部分基因编码在做什么？有些人假设它们一定在执行某些功能，而另一些人则认为它们都是垃圾。“人类基因中至少90%的部分是无用的，或者说是垃圾”，基因学家Susumu Ohno在1972年写道。
Ohno当时就知道，或者认为，一些并没用来执行蛋白质编码的DNA仍然在一些过程中扮演着重要的角色。比如，制造基因的RNA拷贝过程 - 转录- 一些蛋白质簇在基因附近被绑定至特定序列。这些被称为转录因子的蛋白质，通过控制基因来加速或阻断转录过程，而组装成的特定序列被称作调节DNA或开关。
那么到底有多少DNA作为开关而工作，或者说，还执行一些其它功能？为了提供一幅基因组的不同组件各自功能的全景图，ENCODE（ DNA元素百科全书）项目于2003年成立。ENCODE项目由遍及全世界，并使用各种技术手段的不同小组构成。针对仅仅1%基因的前期研究结果于2007年发布。本周，所有基因的研究结果也已经发布，并且在“Science”和其他期刊上公开发表大约30篇论文。
ENCODE项目试图从众多事务中寻找控制基因活动的开关。研究者通过获取已知的转录因子并观察它们将绑定的DNA序列来研究。到目前为止，研究者已经发现4百万点位，约占全部基因序列的8.5%，这一结果远远超过任何人的期望。
即便如此，这一结果也仅仅是对开关的最终真实数字的一个粗略估计，因为ENCODE还没有研究每一种细胞类型，或每一种转录因子。“据我们的乐观估计，开关大约占基因序列的18%到19%”，英国剑桥大学欧洲生物信息研究所的尤恩.伯尼说，他目前正在主持ENCODE项目的数据分析工作。“我们看到比原先期望多得多的开关点位，并且看起来每一部分基因组都和开关相邻。”
但是，新的发现和科学结论非常惊人，但这些发现却并没有显示这些开关到底在做些什么有益的工作。比如，许多开关在过去或许执行过一些角色，但现在被断开了。
另一个巨大的惊奇之处是调节基因在整个基因组中分布的相当广泛，其中许多存在于过去被认为是“荒地”的基因之间很长的片段中间。大约95%的基因组处于大约10000个基础的开关对之间。“这意味着几乎所有的基因组都在做些什么，或者说如果你更改它们的话，就可能对某些地方的某些东西产生作用”，伯尼说。这些开关工作的实际方式开起来比我们最初设想的要复杂的多。一个ENCODE项目的研究发现单个开关可以影响多个基因。进一步说，多数基因可以同时被大量的开关影响。“几乎我们观察的每个基因都和DNA的其它片段存在物理接触，且从来不仅仅是1个，而是5个，8个甚至10个，并且每个上面都有RNA，蛋白质和组蛋白”，一个来自伍斯特市马萨诸塞大学医学院的小组成员乔布斯.德克说。
这一结果有助于解释一个生物学上最大的谜团：消失的遗传特征。我们都知道存在大量的遗传基因会导致诸如身高或糖尿病的病态变异，但病态变异却只在拥有这一遗传基因的后代中非常小的一部分人中发生。
丢失的遗传变异
存在这么一个假设：基因变异是彼此独立发生的，因此其结果是可加性的：如果你拥有某种会增加疾病风险的变异，比如说，一个变异会增加心脏病发作风险5%而另一个变异增加10%，那么你总的风险为15%。但是德克的发现却显示，多个变异产生的综合效应可能是可乘性的：某些变异自身作用不大，但是和多个变异叠加后却产生乘数效应。
“我确信很多遗传变异的丢失，是因为多重基因，多重非编码变体和多重环境因素导致的，”新汉普郡达特默斯盖泽尔医学院的詹森.莫尔说。“之所以会存在大量遗传变异被丢失的现象，是因为我们忽略在已知的生物学领域存在大量复杂的相互作用关系。”
所以在超过20%的基因组中都存在调节开关，无论它们工作或不工作。那么其它的基因组呢？ENCODE试图通过确定基因组中各自参与特定生化反应的映射关系来回答这个问题，并显示到底有多少基因组将参与日常运作。研究结果显示超过80%的基因组是活动的，多数参与并被转码到RNA。
既然这些RNA并不负责运送制造蛋白质的编码，那么它们负责做什么呢？目前我们已经知道在已存具备大量不同功能的RNA中，多数都将参与调节基因活动，比如微RNA。进一步说，一些非编码RNA看起来在执行一些未知的工作。
“它们可能像出租车一样负责在基因组附近传送蛋白质，但他们也能发挥桥梁的作用，将基因组的不同部分连接起来”，加利福尼亚州 拉贺亚市斯克里普斯研究中心的凯文.莫里斯说。而其它的则像一个捕鸟器一样，通过吸收编码RNA来降低蛋白质生产。
到目前为止具备已知功能的RNA还不到全部基因组的80%。一个解释是大多数的RNA译码过程都是无用的，仅仅是过分活跃而又不知道如何终止DNA向RNA译码的过程中产生的白噪声。这就像在屋子里面养猫捕鼠却无法制止猫捕杀邻居家的小鸟一样。
“非编码DNA的转录过程并不会自动标记其功能”，加拿大安大略湖圭尔夫大学研究基因进化的瑞安.格雷戈里说。“我不认为ENCODE会显示98%非编码DNA中的多数具备调节功能。使用如此多的非编码DNA去调节区区20000个基因是令人惊讶的。”
只有为数不多的几个生物学家认为多数非编码RNA在发挥重要的作用，其中最直言不讳的是澳大利亚布里斯班昆士兰大学的约翰.马蒂克。“是时候让噪声理论的鼓噪者们来解释解释，为何有这么多基因组显示其功能迹象？”
但是做事并不代表做有用的事，确实存在充足的理由来认为我们大多数的DNA并不在发挥重要的作用。对于起步阶段的人而言，设想我们都有几十个新的基因变异。华盛顿州西雅图市系统生物研究所的约瑟夫.纳多说，我们中的多数都拥有一到五个对正常基因功能和蛋白质编码存在负面影响的基因变异。
如果我们拥有的DNA中多数都是致命的，人们将会比胚胎和幼儿由于不良基因变异导致的死亡更快的获取有害的基因变异。“如果基因组中存在有效功能的部分在增长，问题是：我们如何才能够忍受这一切？为什么我们不会在若干次变异后死亡？”纳多问。
一个获取给定DNA片段重要性的方法是看是否这一片段可以累积存在而不存在不良后果，或者说可以在自然选择淘汰不良变异后果的过程中幸免遇难，并一个种群中持续不变。“蛋白质编码序列中70%的核苷酸变动将由于有害的后果而遭到淘汰，但是90%的非编码序列却被保留下来，”牛津大学的克里斯.庞廷说。“这一点告诉我们编码序列的变异较非编码序列的变异重要的多。”
伯尼说ENCODE项目已经发现针对灵长目的特定转录RNA，并且其中有些看起来正处于人类竞争选择的压力之下。
另外一种评估DNA中给定基因编码重要性的方法是删除并观察其后果。这一实现显然不能针对人类进行，然是在针对小白鼠的实验中发现大量功能性非编码DNA的删除看起来并没有造成明显的后果。而且，删除诸如酵母菌的许多蛋白质编码基因，看起来也不会造成明显的后果。
一个解释是在良好的实验室环境下，生物体即使不具备某些在实际竞争环境下至关重要的基因，也可以继续生存。另一个解释是在生物基因中存在大量冗余备份。尽管实验者期望变异会消除冗余，仍然可能存在一些情形能够是生物维持生存。
“冗余会让系统更加强健，”德克说。“如果任何给定的DNA片段都仅仅是上下文的一部分，则删除这些片段只会导致有限的后果。我认为这可以解释为什么我们能够容忍个体之间存在巨大的差异，却仍然能够一起在街上漫步”。
第三个解释是大多数我们的DNA都没那么重要，虽然物种之间基因组存在大小的差异，而物种复杂性和其基因组尺寸却没有太大的相关性。并不存在明显的理由表明石肺鱼确实需要40倍于我们，400倍于河豚的DNA。
因为它们能
格雷戈里已经发现某些动物，比如变态中的青蛙细胞需要快速分裂，并拥有比其它动物小的基因组。这显示生物体倾向于累积DNA直至产生有害的后果，而不是像住大房子的人倾向于拿东西填满阁楼而住小房子的人总是不断把东西往外清。
正因如此，一些秘密将继续保持下去。虽然一些证据表明我们的多数基因并没有那么重要，ENCODE项目的结果仍然显示我们基因组中的多数区域还将做些事情。一个答案是这些区域中的多数部分将不会导致重大后果。“它们或许会产生一些后果。它们可以改变脸部解剖外形，”庞廷说。“它们可以产生较小，并且和进化无关的效应。”
尽管如此，伯尼仍然认为基因组的有些区域是至关重要的。“我们还不能决然的回答到底这些区域有多重要，但是我们已经发现更多的事实，并且较先前所有人所怀疑的更为重要，”他说。“人们经常说它们不过是蛋白质编码区域而已，多不了多少。不是多不了多少，而是多得多。”
当ENCODE项目的工作开始时，伯尼自己就高度怀疑非编码RNA在基因功能中的作用。他甚至和马蒂克赌一箱香槟酒，只有不到20%的非编码RNA是有用的。“看起来我很有可能输掉这个赌局，”他说。
然而，距离他们任何一方获得赌局还有很长一段时间。实际上，将数百万基因区域中具备功能的部分标识出来是一个需要耗费数十年的艰巨任务。根本上说，证明特定基因区域重要性的唯一方法就是证明该区域的变异将对人造成影响，而这一过程非常困难。尽管，在某些情形下，证据已经存在：通过研究基因变异和疾病之间映射关系而标记出的重要基因变异常常和ENCODE项目结果相符。“多数时候我们我们获取的结果要么和ENCODE研究结果完全相符，或非常接近，”伯尼说。
这一结果已经给我们提供了关于疾病原因的线索。比如，克罗恩病的一些基因变异就和ENCODE项目发现的被称为T-helper的免疫细胞中的开关被激活有关。
然而，看起来我们对于基因组了解的越多，我们知道反而越少。“我们的基因知道如何制造一个人，但是如果认为基因组的整张菜谱非常简单并且已经完全展开则是不折不扣的妄自尊大，”伯尼说。“人类是我们自身能够了解到的最复杂的事物，且确确实实非常复杂。”
无疑，正如“千钧一发”的电影中所描述的那样，我们距离完全了解和懂得基因组还有很长的一段路要走。事实上，我们从来就没有过进展。“它确实过于复杂，”摩尔说。
这种复杂性的一部分来自于我们的基因组和环境间存在多种交互方式。“我认为DNA会变得更具可预测性，但是这项研究的另一面要求我们懂得由于环境影响和自由意志所产生的诸多复杂个性-那些我们能够改变的事物，”伯尼说，“DNA不是宿命”。
某种程度上，即使“千钧一发”的作者也会认可的是，文森特置自身基因缺陷于不顾，坚持抗拒宿命并最终完成离开地球的愿望。

新科学家记者 林达.格迪斯